Sulla sinistra del fiume Esino, nelle immediate propaggini di Monte Murano o della Rossa, sorge Serra San Quirico (Bandiera Arancione), all'imbocco dell'omonima gola.  
L'intero territorio rientra nel Parco Naturale Regionale delle Gola della Rossa e di Frasassi che ha sede nel centro storico del borgo, precisamente nel Complesso di S. Lucia.

Alcuni ritrovamenti archeologici farebbero risalire i primi insediamenti al tempo degli Etruschi; successivamente i Romani, al fine di controllare il passaggio strategico dalla Gola della Rossa, fondarono un presidio militare attorno al quale, verosimilmente, si sviluppò il villaggio originario.

Il paese possiede un bellissimo centro storico ben conservato dal caratteristico impianto medievale; particolarmente suggestive sono le Copertelle, passaggi coperti che corrono lungo le mura di cinta del paese, e la torre principale di difesa detta Cassero, di cui è ben conservata la torre di forma sostanzialmente quadrangolare, che venne costruita tra il 1360 e il 1374.
La Chiesa di Santa Lucia, che custodisce le tele di Pasqualino Rossi raffiguranti Le storie di Santa Lucia, è un capolavoro di arte barocca. Negli ambienti dell'ex convento di Santa Lucia, ha sede la Cartoteca regionale, che ospita una nutrita collezione di carte, mappe e incisioni, fondamentali per comprendere la geografia storica delle Marche.
Oltre alla citata chiesa, altri siti di architettura religiosa da visitare sono: la Chiesa parrocchiale dei SS. Quirico e Giuditta, la Chiesa di San Filippo dall'interno barocco e l'ex Chiesa di Santa Maria del Mercato, in stile romanico, ora adibita a Teatro.

A pochi chilometri dal centro, nella valle sottostante, si trova l’abbazia di Sant’Elena, edificata tra il 1009 e il 1010 in stile romanico-gotico con blocchetti in pietra arenaria dal taglio irregolare.

In primavera a Serra San Quirico si tiene la Rassegna Nazionale Teatro della Scuola; nel periodo natalizio il borgo si trasforma in Paese presepio.